Lo studioso etruscologo olandese Van Der Meer ha identificato l’attuale San Quirico d’Orcia con la località di Ena citata nel liber rituales etrusco noto come Liber Linteius Zagrabiensis, il più antico libro dell’Europa occidentale, scritto tra III e II secolo a.C. dalla «Confraternita sacerdotale di Ena»
Nel Medioevo la località si trovava sulla direttrice della via Francigena. Sigerico, arcivescovo di Canterbury, nel suo itinerario, compiuto tra il 990 e il 994, cita San Quirico come XII submansio e la definisce Sce Quirico.
Attualmente gran parte della cinta muraria risulta ben conservata, ad eccezione del versante rivolto verso Nord e di due delle tre porte originarie (porta Romana a sud e porta Camattoli a nord) , oggi andate perdute. Di particolare ricchezza storica, la porta orientale, o Porta dei Cappuccini, ha una struttura esagonale originaria del XIII secolo con, a sostegno della porta, file di piccole mensole in pietra. Oltre a questa è presente anche Porta Nuova (realizzata negli anni 20 dello scorso secolo).
